多年來，容器密閉完整性 (CCI) 測試一直穩(wěn)步推進制藥業(yè)議程。

最新研究表明，不僅僅是安瓿瓶容易出現(xiàn) CCI 缺陷。其他初級包裝類型，如小瓶、藥筒和注射器，也需要同樣的測試，尤其是在裝滿凍干產(chǎn)品時。因此，美國藥典 (USP) 修訂了其通則 1207，呼吁采用更加定量、經(jīng)過驗證的 CCI 測試方法。預計將向非破壞性技術發(fā)生重大轉變。

如果在給藥前未檢測到 CCI 缺陷，則可能對患者造成高度危害。事實上，它們甚至比藥液中含有的顆粒更危險，因為它們可能會導致活性藥物成分 (API) 發(fā)生變化。

結果，藥物可能會失去療效或導致意想不到的副作用。在穩(wěn)定性方面，CCI 問題可能導致氧化、水解或真空損失，并對藥物的有效性和保質期產(chǎn)生重大影響。

美國食品和藥物管理局 (FDA) 將容器密封系統(tǒng)定義為“一起包含和保護劑型的包裝組件的總和"。1這些系統(tǒng)的完整性是確保產(chǎn)品和患者安全的關鍵。容器必須能夠防止產(chǎn)品損失，保持產(chǎn)品無菌，并且在某些情況下，防止氧氣進入或保持低于大氣壓的頂空壓力。

適當?shù)臏y試方法能夠在產(chǎn)品受到污染之前檢測出漏洞，從而顯著提高患者的安全性。除了降低產(chǎn)品召回的風險外，CCI 測試還被證明比大多數(shù)無菌測試方法耗時更少，并且還可以顯著降低成本。2個

概率與確定性方法

USP 第 1207 章的修訂旨在列出各種 CCI 測試方法，并確定哪種方法適合產(chǎn)品和患者安全。3 該文件將 CCI 測試方法分為概率性或確定性。盡管概率方法依賴于包括人類判斷在內(nèi)的定性信息，但確定性技術是定量的并且不易出錯。

進一步區(qū)分破壞性和非破壞性測試。例如，藍色染料測試是一種傳統(tǒng)的概率性破壞性測試，其中將包裝浸入混合有藍色染料的水中。除了使產(chǎn)品無法使用之外，這種方法還容易出現(xiàn)人為錯誤。在確定性方法中，重點是非破壞性技術，這些技術可以將通常昂貴的產(chǎn)品保存在容器內(nèi)。

修訂后的 USP 章節(jié)應導致更加以患者為導向和與質量相關的測試方法。但是，不同的監(jiān)管機構肯定不會針對單一技術發(fā)布建議。每個產(chǎn)品和制造過程都需要從可用方法中仔細選擇，并且可能包含不止一種技術以在不同階段應用。新的包裝形式和藥物配方進一步需要將法規(guī)擴展到當前范圍之外。例如，歐盟 GMP 附件 1 規(guī)定，通過熔合封閉的容器，如玻璃或塑料安瓿，應接受 100% 的完整性測試。4個

然而，不僅是安瓿瓶容易泄漏或無菌違規(guī)。小瓶、注射器或藥筒在 CCI 方面的要求更高，因為它們由幾個不同的部分組成，涉及更多的潛在風險。以小瓶為例，它由玻璃容器、塞子和蓋子組成。在這里，容器密封系統(tǒng)的所有部分都需要在各個層面進行檢查。

凍干制品

在藥物研發(fā)及后續(xù)檢測要求方面，凍干產(chǎn)品已成為眾多制藥廠商關注的焦點。大量新的注射用產(chǎn)品，如抗感染藥、生物技術衍生產(chǎn)品和體外診斷產(chǎn)品都經(jīng)過冷凍干燥。

在凍干過程中，產(chǎn)品在冷凍并置于真空下后會從產(chǎn)品中去除水分，從而使冰直接從固體變成蒸汽，而無需經(jīng)過液相。該過程由三個獨立的、相互依存的過程組成：冷凍、初級干燥和二級干燥。5每個過程都有自己的風險，需要對產(chǎn)品和容器密閉系統(tǒng)進行深入測試。

實際的小瓶灌裝程序對產(chǎn)品無菌和包裝完整性提出了一些固有的條件。塞子放在小瓶的頂部……但不會立即密封。因此，在小瓶實際密封之前，內(nèi)容物會受到污染。此外，許多類型的缺陷會導致無菌小瓶泄漏。密封問題包括塞子或瓶蓋安裝不當，以及瓶唇上的纖維或塞子與小瓶的連接不良。容器玻璃的裂紋、粗暴的操作或不正確的機器設置也可能導致泄漏。

事實上，冷凍干燥的小瓶可能具有與安瓿瓶相同的 CCI 拒絕率。迄今為止，顯著差異在于 100% CCI 僅對安瓿強制要求，而對其他容器則不強制要求。然而，許多專家預計，法規(guī)將在不久的將來做出相應的改變。

廣泛的 CCI 測試技術

市場上已經(jīng)有許多確定性的、非破壞性的方法。因此，USP 修訂版并不要求開發(fā)全新的技術。相反，它將改變行業(yè)評估和使用這些方法的方式。鼓勵藥品制造商采用可顯著提高質量保證水平和檢測率的技術。選擇合適的泄漏檢測技術取決于產(chǎn)品和容器的具體特性，例如電導率、頂空參數(shù)、酒精含量或 API。

電導率泄漏測試 - 或高壓泄漏檢測 (HVLD) - 檢測容器壁中的泄漏。HVLD 用于檢測容器密封系統(tǒng)，包括注射用小瓶、預裝注射器和藥筒，以及裝有藥液、懸浮液和油性產(chǎn)品的塑料容器、袋子和小袋。該原理基于定量電導測量。它使用高達 25 千伏的導電溶液測量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏，阻力會顯著降低。

HVLD 使用最高 25 千伏的導電溶液測量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏，阻力會顯著降低。

非破壞性真空/壓力衰減方法適用于液體劑型、凍干產(chǎn)品和干粉。它通過捕獲頂空泄漏或液體產(chǎn)品蒸發(fā)導致的壓力升高或衰減的定量測量來促進包裝泄漏的識別。

最后但同樣重要的是，頂空分析 (HSA) 適用于在真空下填充或用氣體吹掃的凍干產(chǎn)品和藥物。它通過激光光譜測量通過頂空的光量，并監(jiān)測頂空氣體成分或總頂空壓力的變化。泄漏缺陷將使氣體從容器外部流入頂部空間。如果容器最初是在頂部空間使用改良氣氛處理的，則總壓力升高或氧氣壓力的部分升高可能與泄漏率相關聯(lián)。新設備能夠以每分鐘多達 600 個容器的輸出量檢查站立式和非站立式容器，并提供頂空分析、NIR（近紅外）測量和編碼的組合。為確?？煽啃院蜏蚀_性。